Les progrès de la génétique à travers la connaissance du génome humain

Les progrès de la génétique à travers la connaissance du génome humain

Depuis le XIXème siècle, le monde ne cesse de faire de grandes découvertes au niveau du génome humain. Sa complexité est telle que nous n’avons pu déceler tous ses mystères, mais nous avançons chaque jour vers une meilleure connaissance de ce génome, vers une meilleure connaissance de l’homme.

Le génome humain est l’ensemble du matériel génétique d’une cellule. Chez les humains, comme chez la majorité des organismes, le génome correspond à l’ADN, présent dans le noyau de la cellule

Gregor_MendelLes découvertes commencèrent en 1865. Johann Gregor Mendel, moine autrichien, réalise des expériences sur le
croisement de plantes. Après avoir reproduit des générations et des générations de plantes, il comprend qu’un caractère héréditaire peut exister sous différentes versions, dont certaines seraient dominantes, et d’autres récessives.   Il découvre les allèles.

Il multiplia les expériences dont les résultats ont révolutionné le monde. Mais ce ne sera qu’en 1900 que l’on parlera des Lois de Mendel et qu’il sera reconnu comme le père fondateur de la génétique.

Ces lois, aussi appelées « lois de l’hérédité », sont au nombre de trois. Elles sont intimement liées et se résument par ce schéma représentant les différentes expériences de Mendel :lois de mendel

Gregor Mendel a donc déduit de ses expériences les notions d’homozygotie (se dit d’un individu possédant des allèles identiques sur les chromosomes d’une même paire) et d’hétérozygotie (se dit d’un individu possédant des allèles différents sur les chromosomes d’une même paire) ainsi que les lois de transmission de certains traits héréditaires.

En 1869, le biologiste Johann Friedrich Miescher découvre la nucléine, substance qui résulte  de la combinaison d’une protéine avec un acide nucléique que l’on trouve dans le noyau de la cellule et qui est le composant principal de celui-ci.

C’est ensuite en 1880 que les biologistes allemands Oscar Hertwig et Eduard Strasburger découvrent que l’hérédité a un lien avec le noyau de nos cellules. Leurs différentes expériences permirent de mettre en évidence la réunion des gamètes (cellules sexuelles) lors de la fécondation. Ce résultat leur permit de constater que les deux gamètes s’assemblaient et formaient la première cellule d’un nouvel individu ; cellule dans laquelle les noyaux gamétiques avaient fusionné, permettant la mitose de nouvelles cellules.

Theodor_boveri_walter_sutton C’est 22 ans plus tard, en 1902, que les biologistes Sutton et Boveri proposèrent  la théorie de l’hérédité chromosomique. Ces deux chercheurs réalisèrent  leurs expériences indépendamment, Sutton réalisa des travaux sur la sauterelle  tandis que Boveri étudia le développement embryonnaire chez l’oursin. Ils  montrèrent au cours de leurs expériences que les chromosomes se  dissocient lors de la formation des gamètes. Reprenant les travaux de Mendel, ils émettent alors l’hypothèse que les gènes, identifiés en 1865,  seraient portés par les chromosomes.

Leur théorie fut longtemps controversée, jusqu’à ce que Thomas Hunt Morgan découvre que les gènes sont réellement portés par les chromosomes. Ses travaux commencèrent quand il découvrit, parmi ses stocks de drosophiles (insecte surnommé « mouche du vinaigre »), une mouche mâle qui avait les yeux blancs, au lieu de les avoir rouges. Constatant l’existence de ce qu’il appela une mutation, Morgan effectua alors divers croisements afin de dégager les modes de transmission de ce caractère. Les résultats auxquels il parvint prouvent la véracité des théories de Mendel. Morgan établit la théorie de l’hérédité liée au sexe, qui servira de base à la suite de ses travaux. Il montra que les lois de Mendel résultent d’événements observables à l’intérieur des cellules : chaque chromosome de la drosophile contient un groupe d’unités physiques correspondant aux gènes ; ces derniers sont disposés linéairement le long du chromosome. Il conclut donc que les chromosomes sont le support des gènes. Morgan arrive même à déterminer la position des gènes sur les chromosomes. The Mechanism of Mendelium Heredity est publié en 1915. C’est dans cet ouvrage que Morgan décrit ses travaux et l’aboutissement de ceux-ci. Il sera d’ailleurs récompensé en 1933 avec le prix Nobel de physiologie ou médecine pour ses découvertes concernant « le rôle joué par le chromosome dans l’hérédité ». L’ironie de cette histoire est qu’au début de sa carrière, Morgan était persuadé que les lois de Mendel étaient fausses !

Plusieurs décennies après cette découverte qui révolutionna le monde de la génétique, Oswald Theodore Avery, Maclyn McCarty et Colin Munro MacLeod mirent en évidence le lien entre l’ADN et le gène.  Pour cela ils entreprirent des expériences sur deux types de bactéries pneumococcus (souches R et S), qu’ils inoculèrent à des souris. Au cours de leurs nombreuses expériences, ils se rendirent compte que des bactéries R pouvaient introduire la pneumonie si elles étaient dans le même milieu que les bactéries S. Mais qu’est ce qui pouvait changer la nature des bactéries ? Les trois chercheurs américains et canadiens récupérèrent une solution contenant de l’ADN et de l’ARN (Acide RiboNucléique, molécule permettant notamment la synthèse des protéines) des bactéries S, pour ensuite mélanger cette solution avec les bactéries R. Ces dernières ont alors provoqué le développement de pneumonies. Après de multiples travaux, ils conclurent que l’ADN des bactéries S avait donné la capacité de provoquer des pneumonies aux bactéries R.Marco de referencia del  experimento Avery–MacLeod–McCarty, transformación bacteriana in vitro

C’est donc en 1944 que cette expérience montra, pour la première fois, le rôle essentiel de l’ADN dans la transmission héréditaire.

Nous arrivons en 1953, année d’une des plus grandes découvertes du siècle en matière de génétique : James Watson et Francis Crick découvrent la structure en double hélice de l’ADN. Tout commence avec des clichés obtenus par diffraction des rayons X, réalisés par Rosalind Franklin et Maurice Wilkins, du King’s College de Londres.

ADN rayons XCes clichés montrent une figure en croix, qui confirme les caractéristiques de la structure en hélice car en 1953, on sait déjà que l’ADN est composé d’adénine reliée à la thymine tandis que la guanine est reliée à la cytosine. C’est donc en élaborant successivement plusieurs modèles moléculaires que Watson et Crick réussissent à proposer une structure qui satisfasse à l’ensemble des données alors disponibles.

Cette structure, aujourd’hui connue de tous, est devenue l’emblème de la biologie moléculaire. Une molécule d’ADN est donc composée de deux brins complémentaires liés par les bases azotées.  Watson et Crick concluront en 1954 que l’ordre des différentes bases azotées le long de la molécule définit l’information génétique des individus. Cette découverte majeure pour la science, permettra à Watson, Crick et Wilkins de recevoir le Prix Nobel de médecine en 1962.

En 1955, Joe Hin Tjio et Albert Levan de l’université de Lund en Suède réalisent le premier compte exact des chromosomes humains. Si les scientifiques croyaient que les chromosomes étaient au nombre de 48 dans le noyau, les deux chercheurs montrèrent que les cellules humaines contiennent 46 chromosomes arrangés en 23 paires.
La même année, Arthur Kornberg, biologiste américain, découvre l’ADN polymérase, l’enzyme permettant la réplication de l’ADN. Cette découverte lui permettra d’obtenir le Prix Nobel de physiologie ou médecine en 1959.

C’est ensuite en 1958 que trois biologistes français découvrent le lien entre un handicap mental et une anomalie chromosomique : Raymond Turpin, Jérôme Lejeune et Marthe Gauthier.
Au début de leurs recherches, en 1954, seuls Lejeune et Turpin étudiaient les causes de ces maladies, en particulier la « maladie des mongoliens » (« mongolism », selon le terme employé par Langdon Down en 1866). Jérôme Lejeune commença par étudier des dermatoglyphes (empreintes digitales) puis se concentra sur un des principaux symptômes dont les « mongoliens » sont touchés, connu aujourd’hui : le pli palmaire transverse unique, qui correspond à une malformation de la main.pli palmaire

Parmi ces symptômes, on trouve également d’autres anomalie physiques, tels que le profil aplati, le pont nasal plat ou encore une hypertrophie de la langue… C’est en 1956 que Marthe Gauthier fait son apparition dans l’équipe de Turpin à l’hôpital Trousseau. Revenant d’une année à Boston, elle ramène en France la solution qui leur permettra ensuite de découvrir la trisomie 21. Elle introduit dans les laboratoires de Turpin une technique de culture de cellules in-vitro. C’est grâce à cette technique qu’elle met en culture des cellules prélevés sur les enfants atteints de la maladie. Elle découvre alors la présence d’un 47ème chromosome.

trisomie 21

Lejeune prend alors des photos des résultats. Ils concluent tous les trois que la maladie est causée par une trisomie du chromosome 21, et découvrent ainsi la trisomie 21, ou syndrome de Down. C’est à ce moment-là que le monde découvre l’origine génétique de certaines maladies.

Depuis quelques années, cette découverte fait polémique, car elle a été attribuée à Jérôme Lejeune. Pourtant, c’est bien Marthe Gauthier qui a fait cette fantastique découverte, ayant fait avancer grandement le monde de la science.

En 1966, les chercheurs allemands et américains Johann Matthaei, Marshall Nirenberg, Robert Holley et Philip Leder se demandent comment la traduction du code des gènes en protéine était réalisée.  Ils découvrent alors que la suite de trois nucléotides (soit un codon) codait pour une protéine. Grâce à la méthode de synthèse d’ARNmessager, composé de bases azotées différentes, ils réussissent à établir un tableau de correspondance entre les  codons potentiels et les vingt acides aminés. Ces biologistes ont donc découvert le code génétique !

code-genetique

A partir de 1980, le monde scientifique commence à parler de lecture génétique. Quelques biologistes human-genome-project-bigcommencent à séquencer le génome humain. Mais c’est en 1986 que le « Human Genome Project » est lancé. C’est un projet international, ayant pour but de comprendre les messages des gènes et de pouvoir, à travers les différents résultats, comprendre, dépister, prévenir et tenter de soigner les maladies génétiques.

Nous arrivons maintenant au XXIème siècle ! La France fut marquée, dès 2000, par le premier succès de la thérapie génique. La thérapie génique est une méthode consistant  introduire un ou plusieurs gènes dans les cellules d’un organisme pour y corriger une anomalie à l’origine d’une pathologie. Cette méthode est généralement utilisée pour apporter un gène normal dans une cellule où le gène présent est altéré. En France, c’est à l’hôpital Necker que la thérapie génique a été un succès pour la première fois. Deux enfants, atteints d’un déficit immunitaire sévère ont été  les premiers bénéficiaires de cette technique. Un an après l’introduction d’un « gène-médicament » dans les cellules de la moelle osseuse, les deux enfants ont pu avoir un système immunitaire complétement normal et fonctionnel. Ce résultat permet donc de considérer une nouvelle méthode curative, encore à l’étude de nos jours comme traitement pour de nombreuses maladies génétiques.

C’est en 2003 que le séquençage du génome humain s’acheva, après une quinzaine d’années de recherche dans 6 pays différents (Etats-Unis, Grande-Bretagne, France, Allemagne, Chine et Japon). Ce projet international, qui couta près de 2 milliards de dollars, fut colossal et permit au monde de déceler les mystères du noyau humain, bien qu’il y reste certaines maladies génétiques non « élucidées », comme la maladie de Crohn… Grâce au Human Genome Project, nous savons depuis 2003 que l’être humain possède plus de 25 000 gènes !

Depuis 2000, on compte beaucoup moins de progrès dans le monde de la génétique qu’au XXème siècle. Mais l’avancement des techniques de recherches et le développement des technologies biomédicales ont néanmoins permis aux chercheurs à faire quelques découvertes incroyables !

En 2013, des chercheurs ont réussi à cloner les cellules embryonnaires humaines. Pour cela, ils ont prélevé des cellules de la peau et utilisé une méthode de clonage, ce qui a permis, pour la première fois de l’histoire, de cloner des cellules humaines. Ce type de clonage pourrait permettre de développer des traitements plus sûrs et plus efficaces, mais cette prouesse est très controversée, car des questions éthiques rentrent en compte dans de tels traitements.

La même année, les différentes recherches nous ont permis d’utiliser l’immunothérapie contre le cancer. L’immunothérapie consiste à utiliser le système immunitaire pour lutter contre les maladies. Aujourd’hui, l’efficacité de ce traitement n’est pas visible pour tous les types de cancers, mais les médecins ont constaté sa brillante efficacité pour le cancer de la peau.

On peut donc conclure qu’aujourd’hui, nous avons une très grande connaissance du corps humain et des cellules qui le constituent. Nous savons interpréter les gènes et trouver la cause de plusieurs maladies génétiques. Malheureusement, pour la plupart de celles-ci, nous n’avons pas de traitement encore efficace… Il faut finalement signaler que certaines de ces  maladies sont héréditaires, et c’est pour cela que certains couples ont de nos jours recours à la Procréation Médicalement Assistée.

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